Nacque nel 1907 e apparve sulla scena politica romena nel 1940 quando Ion Antonescu formò il governo di coalizione con la "Guardia di Ferro". All'epoca ricoprì l'incarico di Ministro della Propaganda divenendo pian piano uno dei più stretti confidenti del Maresciallo Antonescu.
Dopo l'eliminazione della "Guardia di Ferro" dal governo assunse il prestigioso incarico di Vicepremier. Divenne uomo chiave nei rapporti con i nazisti e il reale ministro degli interni. Adottò una politica fortemente antisemita. Suo fu l'intero lavoro preparatorio delle leggi che privarono gli ebrei dei loro beni e li espulsero dalla vita economica e professionale.
L'azione repressiva più intensa l'esercitò dopo lo scoppio della guerra. Sin dall'ottobre 1941 fu il vero governante della Romania essendo il Maresciallo Antonescu più interessato alle operazioni militari. Fu dunque Mihai Antonescu a dirigere il pogrom di Iasi del giugno 1941.
Incoraggiati dall'attività antisemita del governo romeno i nazisti presero contatto con Mihai Antonescu per programmare l'eliminazione dell'ebraismo romeno.
In questa veste collaborò attivamente con l'ambasciatore tedesco Manfred von Killinger e con lo specialista della "questione ebraica" Gustav Richter.
Mihai Antonescu si adoperò per la creazione della "Centrale Ebraica" che avrebbe dovuto svolgere un ruolo chiave nella deportazione degli ebrei romeni.
Nell'estate del 1942 diede assicurazione scritta a Gustav Richter sulla volontà del governo romeno alla deportazione verso lo sterminio degli ebrei.
Alla fine del 1942 tuttavia si rese conto che la guerra poteva avere una conclusione disastrosa per la Germania. Il trattamento degli ebrei divenne allora una carta da giocare per una eventuale trattativa con gli Alleati. Mihai Antonescu (anche dietro le direttive di Ion Antonescu) fermò le deportazioni e riaprì i contatti con i dirigenti ebraici sionisti.
Questo riavvicinamento portò alla creazione di un ufficio per l'emigrazione e alla possibilità per Wilhelm Filderman (vero capo della comunità ebraica romena) di ristabilire i contatti con le organizzazioni ebraiche all'estero.
Senza successo tentò di convincere i tedeschi a stipulare una pace con gli Alleati per continuare la guerra contro i Sovietici.
Il 23 agosto 1944 venne arrestato e fucilato il 13 giugno 1946.