Figlio di un commerciante, Otto Hofmann nacque a Innsbruck, nell'impero austro-ungarico, il 16 marzo 1896, ma dagli otto anni visse in Germania, nella casa del patrigno, un maggiore dell'esercito in pensione.
A Monaco frequentò la scuola elementare e il ginnasio Theresien fino alla sesta classe. Dopo lo scoppio della guerra, il 23 agosto 1914, si arruolò come volontario e, con il IX Reggimento di artiglieria campale bavarese, di stanza a Landsberg am Lech, fu mandato dapprima in Francia e in seguito sul fronte orientale, nei Carpazi transilvani.
Nel marzo 1917, in qualità di sottotenente della riserva, divenne ufficiale di collegamento in una compagnia dell'aviazione austriaca e nel giugno dello stesso anno il suo aereo fu colpito presso Cernovcy da un aviere russo. Dopo cinque settimane di prigionia, riuscì a fuggire.

Al termine della guerra, Hoffmann, che era stato decorato con la croce di ferro di 1' e 2' classe, con croci bavaresi al valor militare e altre medaglie, non aveva ancora concluso la formazione di pilota cominciata a Sonthofen.
Congedato nel marzo 1919, Hofmann si unì, in un primo tempo, alla milizia confinaria nella «marca orientale» bavarese (batteria Axthelm}, quindi lavorò nella ditta del suocero, che aveva un commercio all'ingrosso di vini a Norimberga, diventando così commerciante.
Nel 1925, dopo aver divorziato, si mise in proprio come rappresentante di vini nazionali ed esteri. •Hofmann dichiarò di essere stato iscritto alla NSDAP dal 1923 fino a quando, dopo il putsch di Monaco, il partito venne sciolto d'autorità. Vi si iscrisse nuovamente il lo agosto 1929 (tessera n. 145729) e il lo aprile 1931 aderì alle SS (tessera n. 7646), all'interno della quale cominciò ben presto a svolgere mansioni corrispondenti a quelle di ufficiale. Diventato Untersturmführer il 17 dicembre 1931, passò al grado di Hauptsturmführer il 9 settembre 1932 e, il 30 gennaio 1933, fu promosso Sturmbannführer.
Nell'aprile 1933, abbandonata la sua professione, cominciò a lavorare a tempo pieno nelle SS; nel comando del gruppo Sud, come aiutante del capo della «polizia politica ausiliaria», un corpo distaccato della polizia, istituito nel febbraio 1933 e specializzato nella ricerca e nell'arresto di antifascisti.
Il 1° agosto 1933 Hofmann passò a dirigere il comando della SS nel settore superiore Nordovest alle dipendenze del Gruppenführer Friedrich Jeckeln (sede di Braunschweig). Negli anni seguenti gli furono assegnati i comandi della SS di Magdeburgo, Amburgo e Altona, mentre proseguiva la sua carriera all'interno della formazione paramilitare. Nel 1934 raggiunse il grado di Obersturmbannführer e quindi, prima dell'«affare Rohm», quello di Standartenführer. Nel 1935 fu promosso Oberführer.
Il 1°gennaio 1937 fu trasferito a Berlino, all'Ufficio centrale della SS per la razza e la colonizzazione (RuSHA), che diresse dal 1° dicembre 1939, dopo essere stato promosso, il 10 settembre 1939, Brigadeführer e, il 20 aprile 1940, Gruppenführer. In un primo tempo fu incaricato della gestione degli affari, mentre il 7 settembre 1940 fu posto a capo del RuSHA, carica che mantenne per tutta la durata della guerra.
In questa veste, Hofmann svolse un ruolo di primo piano nella criminale politica di germanizzazione attuata in Europa orientale, nei territori della Polonia e dell'Urss. Hofmann si intromise in questioni riguardanti la politica coloniale seguita in Europa orientale in misura maggiore di quanto richiedesse la sua funzione, «convinto» del fatto che, come ebbe a scrivere il 12 novembre 1942, «l'Est appartiene alla Schutzstaffel», vale adire alle SS. Soggiornò più e più volte a lungo nei territori occupati, attirandosi così le critiche di Himmler, secondo il quale egli avrebbe fatto meglio a concentrarsi sulla preparazione di lungo termine richiesta dalla colonizzazione sistematica che avrebbe avuto luogo dopo la guerra, a effettuare «selezioni razziali» in vista di quel piano e a fare propaganda, anziché occuparsi di questioni estranee al proprio ufficio e «assumere pose da grande comandante e generale».
Il 13 marzo 1943 Himmler ordinò l'«onorevole destituzione» di Hofmann e lo mandò a Stoccarda, in veste di ufficiale superiore delle SS e comandante della Polizia del Sud-ovest. Egli prese servizio il 20 aprile 1944. Anche a Stoccarda Hofmann si distinse per i suoi meriti, continuando la sua carriera. Alla promozione a Obergruppenführer delle SS e a tenente generale di polizia, avvenuta il 21 giugno 1943, seguì, il 20 giugno 1944, quella a generale della Waffen-SS e di polizia.
Il 4 giugno 1944 gli fu consegnato il distintivo d'oro della NSDAP. Quando la guerra raggiunse i confini occidentali del Reich, Himmler ricoprì Hofmann di critiche e lo spinse a comportarsi in maniera sconsiderata.
La ragione di queste critiche stava nell'abbandono dell' Alsazia da parte dei comandi della SS e della Polizia di sicurezza, che si erano fatti cogliere dal panico all'avvicinarsi degli Alleati.
Himmler consigliò al suo sottoposto di «farsi vedere» più spesso sulla riva occidentale del Reno e lo avvisò di aver fatto fucilare, a Parigi, un comandante della Polizia di sicurezza. Pressioni di questo genere non potevano che differire di poco la fine del regime.
Al termine della guerra, Hofmann fu catturato. Fu processato da un tribunale militare americano a Norimberga, nel cosiddetto processo contro il RuSHA, nell'ambito del quale il suo successore Ulrich Greifelt sedeva al primo posto sul banco degli imputati.
Il processo («processo VIII» dei processi celebrati a Norimberga dopo quello principale) cominciò il 20 ottobre 1947 e terminò il 19 febbraio 1948; il 10 marzo furono pronunciate le sentenze.
Hoffmann fu condannato a 25 anni di reclusione per crimini di guerra e crimini contro l'umanità; tuttavia, egli non ebbe a scontare neppure i 10 anni ai quali fu ben presto ridotta la pena. Morì nel 1982 nel Württenberg